400-182-1988
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全世界每3秒就有一例阿爾茨海默病（AD）新發病例，AD一旦發病便不可逆轉，輕度認知功能障礙（MCI）是AD的前期癥狀，因此在MCI時期早診斷對治療關口前移尤為重要。
既往研究表明，嗅覺可用于AD的早期診斷[1-4]。基于這一證據，Jaewon Kim等通過兩項獨立的診斷干預實驗，使用機器學習算法研究嗅覺刺激下近紅外腦功能成像技術(fNIRS)的潛在診斷效果[5]。
圖1 利用原始實驗97例被試和附加實驗的36例被試數據，建立傳統經典模型和機器學習模型并進行驗證，右邊為兩種模型在附加實驗中的AUC值.
該研究包括先前發表的原始實驗(n=97)和一項獨立的附加實驗(n=34)。
一、原始實驗
2021年3月2日至2021年8月30日期間對97名老年志愿者（>60歲）接受嗅覺刺激下眶額葉皮層的fNIRS檢測、淀粉樣蛋白PET成像、腦部MRI、載脂蛋白E(APOE)基因分型、簡易精神狀態量表(MMSE)、日常生活能力評估量表(K-IADL)和首爾神經心理學篩查量表(SNSB)檢測以及醫學訪談[6]。二、附加實驗
2022年7月22日至2022年8月30日期間納入了34名老年志愿者（年齡> 60 歲），納入排除標準及檢測項目同原始實驗。7通道雙波長fNIRS設備，檢測眶額葉皮層區域。所有參與者進行兩種嗅覺刺激（無味VS薄荷味）下的fNIRS測量。40s的基線期，然后嗅覺刺激20s，每個測試重復3次（即3分鐘）。
以年齡、性別、體重指數(BMI) 、受教育年限、家庭收入、CCI(Charlson合并癥指數)、APOE4載體、MMSE結果、SNSB結果的z分數（針對年齡教育水平進行標準化）、淀粉樣蛋白PET標準攝取值比率以及腦MRI的海馬體積分數。使用C統計量來表示受試者工作特征曲線(AUC)下的平均面積（0-1，值越高表示預測性越好），使用95%的置信區間作為MCI和/或AD的預測模型不確定性的度量，可幫助判斷模型的穩定性和可靠性。
首先對數據進行預處理，包括計算每個特征的均值和標準差，并進行歸一化處理等。機器學習模型納入11個特征（fNIRS、年齡、性別、家庭收入、吸煙情況、受教育年限、CCI、fNIRS*受教育年限、fNIRS*CCI、fNIRS*家庭收入、fNIRS*年齡）。
下圖展示了兩個模型的架構。第一個模型是基于輕量級梯度提升(LGB)算法訓練模型獲得最佳超參數，用于區分MCI（不包括AD）和認知正常(CN)。基于優化后的模型，通過對極端梯度提升算法(XGBoost)、梯度提升算法(GB)和LGB模型，計算得出MCI和CN的概率。第二個模型使用GB和LGB模型的集成方法獲得最佳超參數，用于區分MCI-AD與CN。通過對GB和LGB模型，計算得出MCI-AD和CN的概率。
利用五折交叉驗證模型（原始數據集隨機分成五個大小相等互斥子集，依次選擇四個子集作為訓練集，剩下的一個子集作為驗證集，使用平衡準確率來評估模型在驗證集上的性能），計算出五個模型的平衡精度值，并將其作為交叉驗證模型的權重。將五個模型進行加權組合，得出的概率值即為MCI和CN (MCI-AD和CN) 的最終概率。
圖2 兩個模型的整體架構
MCI和CN的分類使用結合XGBoost、GB和LGB三個模型的集成方法，
MCI-AD和CN的分類使用結合XGBoost、GB、LGB和AdaBoost四種模型的集成方法。
五倍交叉驗證模型的平衡精度值用于交叉驗證模型的權重，用以集成模型。
CN: 認知正常; MCI: 輕度認知障礙; XGBoost: 極端梯度提升算法；
GB: 梯度提升算法；LBG: 輕量級梯度提升算法；AdaBoost: 自適應增強; AD: 阿爾茨海默病。
三、結果
1、133名受試者中71名CN，41名MCI患者，21名AD患者。
2、MCI-AD和CN的分類結果，在原始試驗和附加試驗中，機器學習模型的AUC值(0.925、0.825)高于經典統計模型的AUC值(0.873、0.639)。MCI和CN的分類結果，在原始試驗和附加試驗中，機器學習模型的AUC值(0.860、0.854)高于經典統計模型的AUC值(0.852、0.688)。
3、在兩種分類模型的11個特征中，fNIRS（嗅覺刺激的眶額葉皮層氧合血紅蛋白變化）重要性最高。
圖3 11個特征的重要性排名(a) MCI-AD和CN的分類; (b) MCI和CN的分類。
CN: 認知正常; MCI: 輕度認知障礙; AD: 阿爾茨海默病;
OD: 嗅覺刺激的眶額葉皮層氧合血紅蛋白變化;
SS：吸煙狀況; HI：家庭收入; YE：受教育年限;
CCI: Charlson合并癥指數。
四、結論
通過兩項獨立試驗發現，分析嗅覺刺激任務下眶額葉皮層中氧合血紅蛋白濃度變化，與經典統計模型相比，機器學習模型在診斷MCI和AD方面更具優勢。機器學習算法能穩定預測MCI和AD患者，普適性高。
五、討論
使用嗅覺刺激的fNIRS檢測時間短，適合各類人群各種場景，fNIRS檢測成本較低，且沒有CT的輻射暴露和量表測試對文化程度的限制等問題，未來普及性會更好。
這種新方法能夠快速診斷MCI，為MCI患者提供更精準的醫療服務，預防AD。
但是，該模型中受試者種族較為單一，需要納入更多種族被試驗證該模型預測的準確率。? 參考文獻：
[1]Zhang J, Zhao Z, Sun S, Li J, Wang Y, Dong J, Yang S, Lou Y, Yang J, Li W, et al. Olfactory evaluation in Alzheimer’s disease model mice. Brain Sci. 2022;12(5):607.[2]Son G, Jahanshahi A, Yoo SJ, Boonstra JT, Hopkins DA, Steinbusch HWM, Moon C. Olfactory neuropathology in Alzheimer’s disease: a sign of ongo- ing neurodegeneration. BMB Rep. 2021;54(6):295–304.[3]O’Connor A, Cash DM, Poole T, Markiewicz PJ, Fraser MR, Malone IB, Jiao J, Weston PSJ, Flores S, Hornbeck R, et al. Tau accumulation in autosomal dominant Alzheimer’s disease: a longitudinal [(18)F]fortaucipir study. Alzheimers Res Ther. 2023;15(1):99.[4]Turri M, Conti E, Pavanello C, Gastoldi F, Palumbo M, Bernini F, Aprea V, Re F, Barbiroli A, Emide D, et al. Plasma and cerebrospinal fuid cholesterol esterifcation is hampered in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2023;15(1):95.[5]Kim J, Lee H, Lee J, et al. Quantification of identifying cognitive impairment using olfactory-stimulated functional near-infrared spectroscopy with machine learning: a post hoc analysis of a diagnostic trial and validation of an external additional trial. [J].Alzheimers Res Ther. 2023;15(1):127.
[6]Kim J, Yon DK, Choi KY, et al. Novel diagnostic tools for identifying cognitive impairment using olfactory-stimulated functional near-infrared spectroscopy: patient-level, single-group, diagnostic trial. [J]. Alzheimers Res Ther. 2022;14(1):39.
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